Na década de 20, o Sr. MacDowell, um astrólogo talentoso, detectou imediatamente um ser sobrenatural ao entrar em sua nova casa na Escócia. Ele reuniu médiuns eminentes de seu tempo para uma sessão espírita extraordinária, e eles têm sete horas para fazer contato com o fantasma e investigar quaisquer pistas que ele possa fornecer para desvendar um antigo mistério. Incapaz de conversar, o fantasma amnésico comunica-se com os médiuns através de visões, que são representadas no jogo por cartas ilustradas. Os médiuns devem decifrar as imagens para ajudar o fantasma a se lembrar de como foi assassinado: Quem fez o crime? Onde se passou? Qual arma causou a morte? Quanto mais os médiuns cooperam e adivinham bem, mais fácil pegar o culpado certo.

Em Mysterium, uma reelaboração do sistema de jogo presente na Doméstico Tajemniczedoisum jogador assume o papel de fantasma, enquanto todos os outros representam um meio. Para resolver o crime, o fantasma deve primeiro recordar (com a ajuda dos médiuns) todos os suspeitos presentes na noite do assassinato. Uma série de cartas de suspeitos, locais e armas do crime são colocadas na mesa, e o fantasma atribui aleatoriamente uma de cada uma delas em segredo a um médium.

A cada hora (ou seja, turno de jogo), o fantasma entrega uma ou mais cartas de visão voltadas para cada meio, recarregando sua mão para sete cada vez que compartilham cartas de visão. Estas cartas de visão apresentam aos médiuns imagens oníricas. Depois que o fantasma entrega cartas ao meio final, os jogadores têm dois minutos para colocar sua ficha em um suspeito. Eles também podem colocar fichas de clarividência nos palpites feitos por outros médiuns para mostrar se concordam ou discordam desses palpites.

Uma vez que um médium tenha acertado a adivinhação do suspeito, localização e arma, ele move sua ficha para o quadro do epílogo. Se um ou mais médiuns falharem em identificar seu devido suspeito, localização e arma antes do fim da sétima hora, então o fantasma falhou e se dissipa, deixando o mistério sem solução. Se, no entanto, todos eles tiveram sucesso, então o fantasma recuperou o suficiente de sua memória para identificar o culpado.